北京大学第六医院公共卫生事业部马弘主任医师、临床精神病学研究室于欣教授团队与国内外15家机构合作，2012年开始了基于社区精神卫生服务网络开展了一项精神分裂症遗传学研究，国外合作方牵头人是荷兰乌得勒支大学Rene Kahn教授。目前研究取得了新进展，题为“17q25常见变异及其基因-基因交互作用增加精神分裂症患病风险并调节人脑中的基因表达”的学术论文日前在线发表于精神病学领域排名第一的杂志《分子精神病学》。这项研究首次提示微管蛋白折叠辅因子D基因(TBCD)内含子和锌指蛋白750基因(ZNF750)两个基因增加精神分裂症的易感性，并首次发现这两个基因与人类大脑组织中的基因转录水平有关，增进了对精神分裂症病因学的理解。该文章作者为北京大学第六医院公共卫生事业部助理研究员管丽丽，通讯作者为马弘。

　　专家介绍，研究人员首先采用独立的病例-对照样本对已发表的两项中国汉族人群精神分裂症全基因组关联研究的主要结果进行了独立验证，发现两个常见单核苷酸多态性位点存在显著的交互作用，且能增加精神分裂症的患病风险。这两个位点分别位于TBCD内含子和ZNF750第2外显子的5'非翻译区，均坐落于17q25(17号染色体长臂2区5带)上，该染色体区域是精神分裂症遗传学研究的热点区域之一。

　　专家指出，在胎儿发育过程中，TBCD在大脑皮质和脊髓高度表达，该基因的突变可能导致大脑皮质畸形，在精神分裂症患者中可观察到神经元前体细胞存在微管蛋白网络的紊乱。已有研究表明ZNF750与银屑病相关，本研究提示精神分裂症与银屑病等自身免疫性疾病可能存在共同的遗传学基础。

　　管丽丽介绍，课题组利用基因型-组织表达数据(Genotype-Tissue Expression project)探索了这两个位点的不同基因型组合与人脑组织中13个区域基因表达的关系。发现皮质中TEA域家族成员3基因(TEAD3)、SH3域和三十四氨基酸重复2基因(SH3TC2)、钾通道亚家族K成员9基因(KCNK9)、胰腺祖细胞分化和增殖因子基因(PPDPF)的表达水平，以及小脑中ephrin-A1基因(EFNA1)、RNAU4atac小核13假基因(RNU4ATAC)、类核孔蛋白2基因(NUPL2)的表达水平受到两个位点之间交互作用的调节。

　　其中，SH3TC2的突变可导致一种儿童期起病的神经退行性疾病，且可能与孤独症有关;KCNK9是脑皮质神经元兴奋性的关键因子，该基因突变可造成神经元迁移的缺陷;EFNA1和RNU4ATAC参与神经系统的发育过程。本研究为理解精神分裂症的病理生理机制提供了新的线索和靶点。

　　(本文2016-03-23刊登于医学论坛网)