精神分裂症作为常见的重性精神疾病之一，一般人群患病率约1%，遗传流行病学研究表明精神分裂症患者的亲属患病风险大大增加，遗传因素对该病的影响高达80％。然而，精神分裂症遗传模式复杂，由多个微效基因协同并与环境共同作用致病。

一、精神分裂症的影像遗传学研究

北大六院张岱课题组基于不断积累的精神分裂症患者及其一级亲属（生物学父母）的磁共振成像数据，采用多模态的影像学研究策略开展了一系列研究，探讨了精神分裂症及其亲属的大脑结构和功能异常模式。期望在精神分裂症遗传风险和大脑结构和功能特征之间建立定量、稳定的联系，从而能更直接地解释精神分裂症复杂的临床表型，并极大地提高遗传学研究的检测效力。

课题组研究发现，精神分裂症的遗传易感性对患者及其生物学父母的某些特定脑区(如额叶、颞叶)具相似但程度不同的影响，表现为共享脑结构和功能异常的神经病理学特征。人脑作为复杂网络具有小世界网络高效的网络属性特征，课题组基于白质纤维连接构建的结构网络的图论分析显示精神分裂症结构网络受损，局部和全局效率下降，其中局部效率下降的特征也见于其未患病的父母中。此研究作为封面文章发表于Neuroscience Bulletin (2015)杂志（图1）。

图1. 图论分析显示精神分裂症结构网络受损，局部和全局效率下降(Yan et al., Neurosci Bull 2015)

认知受损被认为是精神分裂症的核心症状之一，工作记忆是其中一个重要方面。既往研究发现，精神分裂症患者工作记忆相关的脑激活异常具有遗传特性，患者及其未患病的亲属均存在不同程度的工作记忆功能损害。因此，除了结构网络的异常改变之外，课题组基于经典工作记忆任务的功能磁共振研究发现，在完成较高认知负荷的工作记忆任务过程中，精神分裂症患者及其未患病父母背外侧前额叶皮层的激活均异常增加，提示该脑区功能受损效率下降，可能是精神分裂症特征性的生物学标志（图2）。有学者评价课题组基于精神分裂症未患病生物学父母的研究策略是对既往多以同胞为研究对象的影像遗传学研究的有益补充。

图2.精神分裂症患者及其未患病父母背外侧前额叶皮层的激活均异常增加，提示该脑区功能受损效率下降 (Jiang et al., Plos One, in revision)

此外，目前学者普遍认为精神分裂症是一种神经发育异常的大脑疾病，既往有大量精神分裂症灰质体积的研究，发现精神分裂症患者在全脑范围内存在灰质体积下降。近期课题组一项大样本的精神分裂症灰质体积的研究首次关注并报道了精神分裂症旁边缘区域的灰质体积异常改变，并在该区域灰质体积异常和精神分裂症患者临床特征及认知功能损害之间建立的关联。

二、基于精神分裂症的遗传及临床大数据库的生物信息分析与验证

精神分裂症病因与发病机制未明，目前认为是由多基因协同并与环境因素交互导致的复杂疾病。近年来，随着全基因组单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)芯片广泛应用，全基因组关联研究(genome wide association study, GWAS)已成为寻找精神分裂症等复杂疾病易感基因的重要策略。课题组基于长期积累的精神分裂症临床大数据库及全基因组关联数据库（Yue et al., Nat Genet 2011），采用生物信息学技术深入挖掘国内外精神分裂症GWAS数据提炼新的遗传发病机制并在独立样本中进行验证。

课题组针对同行报道的GWAS水平易感基因如CACNA1C开展国际大样本meta分析及验证，并发现了中国汉族人群中特殊的易感位点(Zheng et al.,Schizophrenia Research 2014)。与国内外多家课题组联合，采用蛋白相互作用网络分析和通路分析，探索疾病多基因交互作用，并提出CAMKK2可能是一个新的精神分裂症易感基因(Luo et al., Molecular Psychiatry 2013)。

近年来课题组重点开展精神分裂症易感基因的潜在功能、微小RNA (microRNA简称miRNA)、表达数量性状位点(expression quantitative trait loci, eQTL)、药物基因组学等深入探索(图2)。基于GWAS数据发现，SCZ患者参与miRAN编码基因罕见变异(rare variant, RV)发生率高于正常对照50%(PAF=11%)，早发性患者外周血miRNA表达水平下降，提示遗传性罕见变异抑制miRNA效应(Zhang et al., Schizophrenia Bulletin 2014; IF 8.607;图3)。建立了新的在线miRNA相关SNP的预测软件(Liu et al., BMC Genomics 2012)。基于前期GWAS结合公共数据库蛋白-蛋白相互作用数据库(PINBA)及密集模块搜索方法(DMS)分析发现，谷氨酸受体基因(GRM5)、氨基丁酸受体基因(GABRB1, GABARAP)及MHC区域相关基因(HLA-C, TAP2, HIST1H1B)等神经发育和免疫相关多基因组合与疾病关联(Yu et al., Journal of Psychiatric Research 2014;)；采用精神病全基因组关联研究联合会(Psychiatric Genomics Consortium, PGC)数据结合(gene ontology, GO)进行生物学信息分析，发现髓鞘、髓鞘生成及Compiled通路共同与精神分裂症及双相障碍显著关联，并在中国汉族人群进行两阶段GWAS验证(Yu et al.,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014)。

图3.基于GWAS数据分析发现，精神分裂症患者参与miRAN编码基因的罕见变异(RV)发生率较正常对照高约50%(PAF=11%)，且早发性患者(发病年龄<18岁)外周血miRNA表达水平下降，遗传性罕见变异抑制了miRNA效应(Zhang et al., Schizophr Bull 2015)

相关论著：

1.Yan H, Tian L, Wang Q, Zhao Q, Yue W, Yan J, Liu B, Zhang D. Compromised Small-World Efficiency of Structural Brain Networks in Schizophrenic Patients and Their Unaffected Parents. Neurosci Bull, 2015, 10.1007/s12264-014-1518-0.

2.Liao J, Yan H, Liu Q, Yan J, Zhang L, Jiang S, Zhang X, Dong Z, Yang W, Cai L, Guo H, Wang Y, Li Z, Tian L, Zhang D, Wang F. Reduced paralimbic system gray matter volume in schizophrenia: correlations with clinical variables, symptomatology and cognitive function. J Psychiatr Res. 2015. In Press

3. Jiang S, Yan H, Tian L, Lu T, Chen Q, Tan H, Yan J, Zhang DCerebral inefficient activation in schizophrenia patients and their unaffected parents during the N-back working memory task: a family fMRI study. PLoS One. In Revision. 

4. Zhang F, Xu Y, Shugart YY, Yue W, Qi G, Yuan G, Cheng Z, Yao J, Wang J, Wang G, Cao H, Guo W, Zhou Z, Wang Z, Tian L, Jin C, Yuan J,Liu C, Zhang D.Converging Evidence Implicates the Abnormal MicroRNA System in Schizophrenia.Schizophr Bull. 2015;41(3):728-35.

5. Zheng F, Zhang Y, Xie W, Li W, Jin C, Mi W, Wang F, Ma W, Ma C, Yang Y, Du B, Li K, Liu C, Wang L, Lu T, Zhang H, Wang Y, Lu L, Lv L, Zhang D, Yue W.Further evidence for genetic association of CACNA1C and schizophrenia: new risk loci in a Han Chinese population and a meta-analysis. Schizophr Res 2014; 152(1): 105-110.

6. Yu H, Yan H, Bi W, Liu C, Zhao Y, Zhang J, Zhang D, Yue W. A hypothesis- driven pathway analysis reveals myelin-related pathways that contribute to the risk of schizophrenia and bipolar disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 51C: 140-145.

7. Yu H, Bi W, Liu C, Zhao Y, Zhang J, Zhang D, Yue W.Protein- interaction- network- based analysisfor genome-wide association analysis of schizophrenia in Han Chinese population. J PsychiatrRes2014, 50: 73-78.

8. Luo X, Li M, Huang L, Steinberg S, Mattheisen M, Liang G, Donohoe G, Shi Y, Chen C, Yue W, AlkelaiA, Lerer B, Li Z, Yi Q, Rietschel M, Cichon S, Collier DA, Tosato S, Suvisaari J, Rujescu D, GolimbetV, Silagadze T, Durmishi N, Milovancevic MP, Stefansson H, Schulze TG, Nöthen MM, Chen C, Lyne R, MorrisDW, Gill M, Corvin A, Zhang D, Dong Q, Moyzis RK, Stefansson K, Sigurdsson E, Hu F, MooDS SCZConsortium, Su B, Gan L.Convergent lines of evidence support CAMKK2 as a schizophrenia susceptibility gene. Mol Psychiatry2014; 19(7): 774-783.